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從精液研究中破解亞士匹靈的秘密

2017/12/12 — 9:15

亞士匹靈 (aspirin) 也許是史上最成功的藥物之一,它最初推出市面的時候被用作消炎止痛藥及退燒藥,瞬間風靡全球。到了上世紀 60 至 80 年代,研究人員發現亞士匹靈除了消炎止痛退燒外,更有抗血小板的作用,可用來預防冠心病與中風,於是亞士匹靈的旋風再次掀起,銷量到今天仍然高居不下。

但亞士匹靈的作用機制究竟是什麼呢?這個問題在藥物推出多年後仍然是個秘密,直到幾十年後才被人破解,而破解的契機竟然是個有關精液的研究。今次就讓史丹福跟大家介紹這個有趣的故事。

讓我們先從亞士匹靈的歷史說起。話說早在二千多年前,古希臘人已經以柳樹皮作藥物。有「醫學之父」之稱的古希臘醫師希波克拉底 (Hippocrates) 就懂得把柳樹皮磨成粉末,治療婦女生育痛楚。到了 19 世紀,化學技術極速興起,德國藥劑學家 Joseph Buchner 在 1828 年成功提煉出柳樹皮的活性物質,這種物質又黃又苦, Joseph Buchner 把他命名為水揚苷 (sialin) ,取名自柳樹的拉丁名字。其後,科學家又以不同的方法改量水楊苷的分子,得出水楊酸 (salicylic acid) 及乙醯水楊酸 (acetylsalicylic acid) 等新化合物。

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1897 年,德國製藥及化工集團拜耳 (Bayer) 使用了新的方法大規模合成乙醯水楊酸藥物,這種新藥物被命名為亞士匹靈。到了 1899 年,拜耳已在全球市場銷售此藥,之後亞士匹靈極受歡迎,銷量極高。到了 1950 至 1960 年代,新藥 paracetamol 與 ibuprofen 的出現令亞士匹靈受到不少挑戰。但由於醫學界發現了亞士匹靈的另一用途——抗血小板。於是,亞士匹靈的銷量再次回升,只不過今次是用於預防冠心病與中風。

亞士匹靈的作用機制則要由上世紀的 30 年代說起。當時美國兩位婦產科醫生發現人類新鮮精液可以令到子宮的肌肉收縮。隨後科學家又發現精液不但能令子宮肌肉收縮,如果把它注射進動物體內,更有降低血壓的效果。曾以神經末梢傳遞物質研究獲得 1970 年諾貝爾生理學及醫學獎的科學家 Ulf von Euler 也對這個現象感到興趣。他對精液中的活性物質進行了初步鑑定,並把它命名為前列腺素 (prostaglandin) 。這個名稱其實並不準確,因為現在我們知道「前列腺素」是由精囊而不是前列腺分泌,但由於這個名稱早已深入人心,這個歷史遺留的錯誤就一直沿用至今。

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Ulf von Euler 嘗試純化出前列腺素,但礙於當年技術所限,並沒有成功。但他找了兩位接班人—— Sune Bregstörm 與 Bengt Samuelsson 。他們二人對前列腺素做了很多突破性研究,例如 Bregstörm 的研究小組首先純化出兩種前列腺素(前列腺素 E1 與前列腺素 F1α )的結晶,並用了質譜儀 (mass spectrometry) 及氣相層析儀 (gas chromatography) 等問世不久的新技術來定出它們的化學結構。他又分離出前列腺素家族的其他分子,並與 Samuelsson 一起證實前列腺素是由花生油烯油 (arachidonic acid) 代謝產生。花生油烯油是一種組成細胞膜的胞肪酸。當有需要時,就會被磷脂水解酶 (phospholipase) 所釋放,用以製造前列腺素。

然後在 1969 年,英國教授 John Vane 在患有過敏發炎反應的兔子肺部分離出一種能引起動脈收縮的物質,他就把這種物質直截了當地命名為「兔子動脈收縮物質」 (rabbit aorta contracting substance) 。Vane 其後又發現「兔子動脈收縮物質」可令血小板凝集。

介紹了一堆從精子研究衍生出來的生物化學研究結果,相信大家都已經有點不耐煩了。這跟亞士匹靈有甚麼關係呀?大家稍安無燥。最先把這些研究連上關係的是 Vane ,他發現亞士匹靈會抑制「兔子動脈收縮物質」,隨後他又發現亞士匹靈與其他的一些非類固醇消炎藥( non-steroidal anti-inflammatory drugs,簡稱 NSAID )可抑制前列線素合成。

至於「兔子動脈收縮物質」是甚麼?Samuelsson 經過不少生物化學的分析,發現它是兩種物質的混合物,他把這兩種物質分別命名為前列腺素 H 與血栓素 (thromboxin)。

現在讓我們把前列腺素的合成路徑綜合起來:

前列腺素家族的合成路徑 (來源:Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 2015;  Philadelphia, PA: Elsevier Saunders.)

前列腺素家族的合成路徑 (來源:Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 2015; Philadelphia, PA: Elsevier Saunders.)

有了這些生物化學知識,我們就可以清楚地解釋亞士匹靈及非類固醇消炎藥的各種作用及副作用。

亞士匹靈可以抑制環氧合酶(Cyclooxygenase ,簡稱 COX ),從而抑制前列腺素的合成。前列腺素是引起發炎的活性物質,抑制前列腺素合成自然就可以消炎止痛。另外,亞士匹靈也可以透過抑制血栓素的合成來抑制血小板的激活,以防止血管栓塞。但亞士匹靈與非類固醇消炎藥同時也抑制了前列腺素 E2 等保護胃部黏膜的物質的產生,所以會引起腸胃出血的副作用。

Sune Bregstörm 、 Bengt Samuelsson 與 John Vane 三位科學家憑著前列腺素與亞士匹靈研究獲得了 1982 年諾貝爾生理學及醫學獎。他們最初的研究成果其實都是沿自「精液研究」。那時又會有誰意識到,這類研究竟可成為破解亞士匹靈秘密的關鍵,且可幫助研發新一代止痛藥呢?

所以說,世界上沒有無用的學問。史丹福時常聽到或者在網上看到人質疑:「點解我要學(生物、化學、數學、物理、歷史、地理⋯⋯任何學問,請自行配對)?」或者「呢樣野有咩用?」——其實這未免太自大了。一門你不了解如何去用的學問,不代表它沒有用。史丹福覺得我們對各種學問都應該懷著一份尊敬與欣賞的心情,這些你未懂得如何去用的學問,也許在一天會把你提升到新的高度。姑勿論一門學問的「實用價值」,單是學會一門新學問時,為此識世界所增添的滿足感,就已是學習的大「用途」了。

資料來源:

  1. The aspirin story - from willow to wonder drug. Desborough MJR , Keeling DM. Br J Haematol. 2017; 177: 674-83.
  2. Prostaglandins and inflammation. Ricciotti E, FitzGerald GA. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31 :986-1000.

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