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【打破自然規律】細胞加入「外來」基因 或助新抗體藥物研發

2017/12/6 — 15:20

生物蛋白質只以 4 個核鹼基組成,但美國研究人員成功加入兩組「外來」新核鹼基。

從單細胞生物到人類,各種生物都由不同蛋白質組成,而蛋白質則是由不同的胺基酸 (Amino Acids) 組合而成。生物透過 DNA 中的 4 個核鹼基:adenine (A) 、thymine (T) 、cytosine (C) 和 guanine (G) ,以三個為一組形成 64 種「密碼子 (codon)」,例如:AGU、GGU 和 CGC 等。每組密碼子代表相應的胺基酸,例如 AGU 就是其中一個組氨酸 (Serine) 密碼子。不過,科學家並不滿足於這些組合,而歷年來不同科研隊伍也嘗試「擴展」此基因組合——讓生物利用不同胺基酸,製作更多蛋白質。

遺傳密碼子及相應的胺基酸/Wikipedia

遺傳密碼子及相應的胺基酸/Wikipedia

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美國化學家 Floyd Romesberg 與研究隊伍則嘗試將全新核鹼基加到 DNA 中,以增加胺基酸組合。此意念最初源自 1960 年代初期,並在 1989 年由化學家 Steven Benner 率先成功在 DNA 中加入被修改了的 C 和 G 核鹼基。

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20 年過去,Romesberg 則採用類似方法製作更多 DNA 分子。然而,這類 DNA 分子仍未算成功「加入外來核鹼基」。要確定擁有外來核鹼基的細胞「有功效」,研究人員要先肯定它們不會影響原來 DNA 結構和例如基因轉錄過程的功能。 終於在 2014 年和今年年初, Romesberg 和研究隊伍成功在大腸桿菌中加入一個新核鹼基組合: X 和 Y。可惜,兩次實驗的細胞分裂卻不太成功,而且 2014 年的大腸桿菌在過程中更不斷排斥外來 DNA。

最終在上月 29 日發表的報告中,Romesberg 和研究人員成功製造帶有外來核鹼基的細胞,並在發光蛋白質 GFP 中,加入兩種外來胺基酸 PrK 和 pAzF 。現時細胞可用到外來核鹼基,是因為研究人員改造了生物中的傳送核糖核酸 (Transfer RNA, tRNA) 。在正常情況下, tRNA 會「閱讀」密碼子,並將相應的胺基酸帶到核糖體 (Ribosome) 以製造蛋白質。研究人員指出,新加入的胺基酸雖未有改變蛋白質結構和功能,但仍可證明可於生物中加入外來核鹼基。

Romesberg 向《自然》透露,他們在另一個未發佈的實驗中,成功將外來核鹼基加入到細菌基因。加入外來核鹼基的細菌對盤尼西林類藥物的抗藥性亦有所減少。另外,Romesberg 的團隊至今發現了新出現的密碼子中,12 種有一定功能,但要實際應用尚有一段距離。應用分子演化基金化學家 Benner 則指,Romesberg 所用的方法需依賴較弱的疏水力 (hydrophobic force) 「穩定」核鹼基,未必在工業上有實質用途。

原文:
Nature, ‘Alien’ DNA makes proteins in living cells for the first time, 29 November 2017

報告:
Zhang, Y., Ptacin, J.L., Fischer, E.C., Aerni, H.R., Caffaro, C.E., Jose, K.S. ...& Romesberg, F.E. (2017). A semi-synthetic organism that stores and retrieves increased genetic information. Nature, 551. DOI: 10.1038/nature24659

文/Edward Ho、審核/Alan Chiu

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