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【解構・諾貝爾獎】醫學獎:生物晝夜節律

2017/10/2 — 20:20

植物同樣隨生理節律改變。 /The Nobel Assembly at Karolinska Instiutet

植物同樣隨生理節律改變。 /The Nobel Assembly at Karolinska Instiutet

不論人類、動物還是植物,每種生物都會根據地球轉動,同步適應俗稱「生理時鐘」的生理節律生活。以人類為例:日間 6 時起至下午 6 時的 12 小時會最活躍;相反,之後的 12 小時人體活動則會下降。雖然是極為明顯的現象,但科學家一直不清楚此機制的運作方法。

故事始於 1971 年,生物學家 Seymour Benzer 和 Ronald Konopka 發現一種變異果蠅的生理節律與其他果蠅不同。部份會毫無節律,另一類的節律則由 24 小時減至 19 小時,而最後一種就會廷長到 28 小時。利用當時的技術,Benzer 和 Konopka 發現三種變異皆來自果蠅的 X 染色體,及後名為 PERIOD 基因。這種原本正常的 PERIOD 基因在 2 種變異後出現這三種表徵 (Phenotype) :無節律由無義突變 (nonsense mutation) 引起,而縮短或廷長則有錯義突變 (missense mutation) 引起。

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十年過後,本屆諾貝爾獎得主 Jeffrey C. Hall 、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 繼續追查 PERIOD 基因的奧秘。三人合作之下,他們成功將基因分離,並可複製到相關基因。然而,這並不足以肯定 PERIOD 基因就是控制生理節律的「幕後黑手」。經過多番科研突破後,他們發現 PERIOD 基因會在晚間累積,在日間減少。由此,三位科學家提出模型解釋 PERIOD 跟生理節律關係:負向自動調整反饋 (Negative Autoreguatory Feedback) 。此機制指出 PERIOD 蛋白質累積會減少相應 mRNA 水平。

整個生理節律的分子循環:TIMELESS 蛋白質與 PERIOD 蛋白質「互動」,以控制 PERIOD 蛋白質在細胞核和 PERIOD 基因水平。Doubletime  基因製造的 DBT 基因會分解 PERIOD 蛋白質。而 CLOCK 和 CYCLE 基因則會使 PERIOD 基因變得活躍。 /圖:The Nobel Assembly at Karolinska Instiutet

整個生理節律的分子循環:TIMELESS 蛋白質與 PERIOD 蛋白質「互動」,以控制 PERIOD 蛋白質在細胞核和 PERIOD 基因水平。Doubletime 基因製造的 DBT 基因會分解 PERIOD 蛋白質。而 CLOCK 和 CYCLE 基因則會使 PERIOD 基因變得活躍。 /圖:The Nobel Assembly at Karolinska Instiutet

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其後,得獎者之一 Michael Young 再與另一科學家 Jeffrey Price 從果蠅中發現另一種會影響生理節律的正常基因—— Timeless 。 Timeless 基因的 mRNA 水平同樣以 24 小時的節律改變之餘,還會與 PERIOD 蛋白質連接,使 PERIOD 水平增加。如果 PERIOD 或 Timeless 基因出現變異,相應的生理節律也會隨之改變。

PERIOD 和 Timeless 的發現觸發更多對生理節律的「分子機制」研究。其後,生物學家 Joseph Takahashi 及  Joan E. Rutila、 Jeffrey Hall 與 Michael Rosbash 分別發現的 CLOCK 和 CYCLE 基因。這兩種基因會使 PERIOD 基因變得活躍。另外, Michael Young 再發現的 doubletime 這種基因。 doubletime 編碼能延遲 PER 蛋白質累積的 dbt 蛋白質,使整個分子節律與 24 小時所律相若。多種基因發現,最終令科學家能完滿解釋,不受環境改變而自然而行的生理節律分子機制。

透過了解生理節律的分子機制,科學家得以繼續了解人類以及植物的生理節律,以及找出生物何以預測和適應環境改變(例如光線)。種種研究將有助科學家未來找出生理節律對人類健康的影響。 

相關文章:
The Nobel Assembly at Karolinska Instiutet, Scientific Background Discoveries of Molecular Mechanisms Controlling the Circadian Rhythm, 2 October 2017

文/Edward Ho、審核/Alan Chiu

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