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諾貝爾獎前奏:瞄準癌症的「聰明炸彈」

2017/9/25 — 14:53

還有不到兩個星期就到科學界一年一度的大事──諾貝爾獎的公佈。史丹福打算借這個機會跟大家介紹一下各個科學領域的重要發展,及幾位小弟覺得有望奪獎的科學家。

今天先介紹一個醫治癌症的大突破──標靶藥物的發展。傳統的化療藥物雖則也可以醫治癌症,但它是一顆「核彈」,威力大得把好壞細胞一併殺掉。使用化療就像是「焦土政策」,即使醫好了癌症,身體也要承受很多毒性。如果說傳統的化療藥物是「核彈」,那麼標靶藥物就是一顆「聰明炸彈」,它會認出癌細胞上的獨特標記,所以會主力攻擊癌細胞,甚少影響到其他細胞。因此標靶藥物一般比傳統化療藥物有效,毒性也較低。

標靶藥物的發展沿自對癌細胞分子機制的認識。在上世紀 90 年代未,先後出現了兩種劃時代的化療藥物,彷彿是為那個精彩的世紀劃上一個美麗的完結,這兩種藥物反別是醫治慢性粒細胞性白血病(Chronic myelogenous leukaemia,簡稱 CML)的小分子 imatinib 及醫治乳癌的單株抗體 trastuzumab 。

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CML 是一種慢性白血病。在慢性期 (Chronic phase) 時,病人血液中的嗜中性白血球 (neutrophils) 及髓細胞 (myelocytes) 會增高,另一種白血球:嗜鹼細胞 (basophils) 也會增高。病人的脾臟會腫大,但不一定有症狀。由於慢性期的 CML 基本上沒有甚麼明顯病徵,大部分的病人都是在因其他問題抽血檢查時偶然發現的。但病人一般會在數年內進了急性期 (blast phase) ,並因骨髓功能不全而出現貧血、流血、感染等症狀。假若此時病人如果不做骨髓移植的話,死亡率極度高,差不多是九死一生。

CML病人的周邊血液抹片檢查 (Peripheral blood smear) / 圖:史丹福

CML病人的周邊血液抹片檢查 (Peripheral blood smear) / 圖:史丹福

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之前說過,標靶藥物的發展沿自對癌細胞分子機制的認識。我們就先看一看科學家如何發現 CML 的分子機制。

1960 年代,分子生物學家 Peter Nowell 因一次無心的意外使用了水喉水去清洗抹片,它發現這樣可以令染色體漲大,變得更加清晰可見。這個發現令 Peter Nowell 對染色體的細胞遺傳學 (Cytogenetics) 與癌症的關係產生了濃厚的興趣,他之後與一位研究生 David Hungerford 一起研究血液癌症時,發現 CML 病人永遠有一條比正常人短小的染色體。由於他們身處費城發現這現象,因此這條特別的染色體被稱為「費城染色體」(Philadelphia chromosome) 。當時細胞遺傳學只屬非常初期,Peter Nowell 形容「單是要準確得出癌細胞染色體數量已很困難」,所以他們並不知道費城染色體是甚麼,也不知道它與 CML 的關係。

到了 1973 年,研究員 Janet Rowley 終於利用新 DNA 染色技術得知費城染色體真面目。它其實就是短了一段的染色體 22。原來在 CML 病人中,染色體 22 的一段被轉移到染色體 9 。之後 Nora Heisterkamp 在 1980 年代初期發現原來染色體 9 與 22 易位會令兩組名為 BCR 和 ABL 的基因連接在一起。之後的研究顯示 BCR–ABL 致癌基因會製造出具有酪氨酸激酶 (tyrosine kinase) 活動的分子,之後會激活細胞內的調控路徑,令細胞不正常地增生。

在 CML 病人的癌細胞中,第 9 號染色體的一段與第 22 號染色體的一段互相交換位置/圖:史丹福

在 CML 病人的癌細胞中,第 9 號染色體的一段與第 22 號染色體的一段互相交換位置/圖:史丹福

Brian Druker 是當時少數意識到可透過抑制致癌基因製造的酪氨酸激酶來治病的研究人員。而且,他也知道 CML 只由單一的致癌基因所引起,所以是一個很好的治療對象。他與 Ciba-Geigy 藥廠的 Nicholas Lydon 一起合作,從 BCR–ABL 銜接的立體空間中找到了一個空隙,從而設計了一個概念藥,目標是干擾 BCR 和 ABL 的接觸。他們測試了大量有潛質可以抑制酪氨酸激酶的化學物質,最後他們找到了 STI571 ,也就是後來的化療藥物 imatinib。

Brian Druker 繼續進行了很多臨床的研究,他發現 imatinib 可以有效令到病人的血細胞數量及染色體異常快速回復正常。這種明星級藥物在研究階段已經光芒四射,連美國美國食品藥物管理局 FDA 也加快審批,以 「fast track」 讓它可以盡快推出市面。到了今天,大部分 CML 的病人在服食 imatinib 後都可以進入「重大分子反應」 (major molecular response),即一個致癌基因非常低的狀態,病人會完全沒有症狀、血指數正常、壽命及存活率與常人完全一樣。

Imatinib 是藥物發展史的一大突破,它是歷史上第一種針對致癌基因的標靶藥物,而且小弟覺得這是人類史上最成功的標靶藥物,沒有之一。Brian Druker 也說,有了 imatinib 之後,「病人不會再死於 CML 」。事實上,今時今日, CML 可以說是甚至比高血壓、糖尿病更加容易控制,而且更少併發症。 

除了 imatinib 外,另一種突破性的標靶藥物就是治療乳癌的單株抗體 trastuzumab 。Imatinib 是一種小分子,trastuzumab 是一種單株抗體,它們兩者正正是兩大類標靶藥物的鼻組。

小分子與單株抗體的分別在於,小分子是攻勢細胞入面的酪氨酸激酶,單株抗體太大,不能穿透細胞膜,所以它是攻勢細胞外面的受體。

正如 CML一樣,一種標靶藥物的發展往往沿自對癌細胞的分子生物學上的認識。 1986 年, Genentec 藥廠的 Axel Ulirich 發現了一種名叫 HER2 的生長因子受體基因(growth factor receptor gene) 。HER2 受體就如天線,負責接收生長訊號。如果「天線」數量正常,細胞接收到適當的生長訊號,就會正常地生長。而 HER2 基因的突變會令細胞的 HER2 受體增加,「天線」數量過多,細胞接收到過量的生長訊號,細胞就會不受控地生長及分裂。 學者 Dennis Salmon 想進一步研究 HER2 與癌症的關係,他發現約 25-30% 的乳癌都有高含量的 HER2 基因,而有這些乳癌都比較容易發生擴散及復發,病人的存活率明顯較低。

Dennis Salmon 及 Axel Ulirich 兩位學者得知這個發現,簡直是如獲至寶,他們知道這將是一個可以革新癌症醫學的突破。他們希望說服 Genentec 藥廠把更多的經費放進 HER2 的研究,但藥廠的高層似乎不感興趣。直到一個意想不到的巧合—— Genentec 藥廠某高層的母親得了乳癌,於是藥廠的態度突然間出現大轉變,並把很多的資源放了在這個研究上。

在 Dennis Salmon 的推動下, Genentec 藥廠科學家團隊最終發明了 trastuzumab 。抗體有一個特別的部分,令它只會與特定的抗體結合,就像鎖鑰與鎖。Trastuzumab 就是利用了這一個原理,令它可以專一地阻擋 HER2 受體的訊號,這樣理論上阻止癌細胞生長,有效對付乳癌。

Transtuzumab 的對抗 HER2 陽性乳癌的作用機制 /來源:Jones KL, Buzdar A. Evolving novel anti-HER2 strategies. The Lancet Oncology, 2009:10(12), 1179-1187.

Transtuzumab 的對抗 HER2 陽性乳癌的作用機制 /來源:Jones KL, Buzdar A. Evolving novel anti-HER2 strategies. The Lancet Oncology, 2009:10(12), 1179-1187.

Dennis Salmon 之後繼續進行臨床研究,他領導的隨機對照試驗 (randomized controlled trial) 進一步證實 trastuzumab 在 HER2 陽性乳癌的效用。比起單獨接受傳統化療的病人,接受傳統化療連同 trastuzumab 治療的病人有較好的反應比率及較高的存活率。而且新藥除了心臟毒性外,其他毒性比起傳統化療來說也不算強。如同 imatinib 一樣,美國 FDA 也是用 「fast track」 加速審批,讓它可以盡快推出市面的。

到了今天,trastuzumab 已經成為治療 HER2 陽性乳癌的中流砥柱,有千千萬萬的乳癌病人被這種劃時代的標靶藥物救活,甚至有新的研究嘗試用 trastuzumab 去治療其他 HER2 陽性的癌症,如結腸癌及胃癌。

在 imatinib 及 trastuzumab 推出之後,癌症的治療出現了一場革命,各式各樣的標靶藥物如雨後春筍般出現,例如治療肺癌的 erlotinib 、治療 B 細胞淋巴癌的 rituximab 、抑制癌腫瘤血管生長的 bevacizumab 、對多種癌腫有療效的 sorafenib 、 sunitinib ……但作為先鋒的 imatinib 及 transtuzumab ,將永遠在醫學界的歷史上留下一個重要的地位。

資料來源:

  1. Nowell, PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. Journal of Clinical Investigation, 2007:117(8), 2033-2035.
  2. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood. 2005:105(7), 2640-2653.
  3. Delaney P. HER-2 : The Making of Herceptin, a Revolutionary Treatment for Breast Cancer. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 1999:91(15), 1329-1330. 
  4. Hudis CA. Trastuzumab — Mechanism of Action and Use in Clinical Practice. New England Journal of Medicine. 2007:357(1), 39-51.

原文刊於作者博客

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