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諾貝爾獎特寫:「日出而作,日入而息」的生理時鐘

2017/10/2 — 21:25

本年度諾貝爾生物學及醫學獎剛剛公佈了,由 Jeffrey Hall、 Michael Rosbash 及 Michael Young 三位研究生物晝夜規律的遺傳學家奪得。

日出而作,日入而息。我們的身體很聰明,在早上會夠精神起床,在晚上自然有睡意。大家搭完長途機之後,都一定試過受到時差的困擾,但過了一段時間之後,身體又會重新適應,返回「日出而作,日入而息」的正常規律。大家有沒有想過,為什麼我們的身體可以這樣聰明,就像有一個內在的時鐘呢?

這個現象雖然與我們息息相關,但人類對它的認識一直不多。直到著名的分子生物學家 Seymour Benzer 及他學生 Ron Konopka 的發現,才為科學家開了一道門。 Seymour Benzer 的專長是研究基因與行為的關係,他與學生發現了幾種特別的果蠅,牠們都有異於正常的晝夜規律,有一種果蠅完全沒有晝夜規律,有一種的晝夜周期規律較正常長,又有一種的晝夜周期規律較正常短。經過持續的研究,他們終於發現了這些果蠅都是因為同一條位於X染色體的基因異常而引起的。 Ron Konopka 把這條基因命名為 period,因為它控制了生理時鐘的周期規律。之後 Jeffrey Hall 、 Michael Rosbash 團隊,及 Michael Young 分別複製了 period 基因。

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到了 1990 年,Jeffrey Hall、 Michael Rosbash 及 Paul Hardin 三位學者繼續對 period 基因與果蠅生理時鐘進行研究,他們知道 period 基因負責製造一種叫 PER 的蛋白質。但 PER 是如何控制晝夜規律呢?他們發現 PER 蛋白的含量有一個24小時的周期性變化。當果蠅「覺得」到夜晚的時候,PER 的 mRNA 會到達高峰,然後 PER 蛋白在約 6 小時後也會到達高峰。Period 基因若產生變異,就會改變 PER mRNA 與蛋白質的波動。根據這些發現,他們提出 period 基因的蛋白產物有 24 小時的週期循環,而且利用負回饋 (negative feedback) 機制去抑制 mRNA 的製造。

Michael Young 與 Amita Sehgal 團隊之後又發現了另一個叫 timeless 的基因,它的 mRNA 與蛋白也有24小時的周期性變化,而且 timeless 基因製造的 TIM 蛋白可以與 PER 蛋白結合,一起影響晝夜生理時鐘。在夜晚開始時, PER 及 TIM 蛋白開始增多,它們結合並且累積,到了夜深它們就走進細胞核入面,抑制 mRNA 的製造。到了1996年, Michael Young 與 Amita Sehgal 團隊又發現光可以分解 TIM 蛋白,從而減少 PER 蛋白。這就解釋了為什麼光可以改變我們的生理時鐘。

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我們知道了甚麼機制會抑制 PER 及 TIM ,卻還未知道甚麼因素可以驅使他們的製造。幸好之後 cycle 及 clock 基因的發現令這些問題慢慢變得清晰。 Cycle 基因由 Joan Rutila 聯同 Jeffrey Hall 及 Michael Rosbash 在果蠅中發現。Joseph Takahashi 在老鼠中則發現了另一個重要的 clock 基因。 Cycle 及 clock 基因的產物可以與 E-box 蛋白結合,激化 period 與 timeless 基因,刺激 PER 及 TIM 蛋白的製造。這些研究雖然最初在果蠅上發現,但科學家慢慢在哺乳類動物而至人類體內都找到類似的基因。

簡化的果蠅生理時鐘機制 /來源:Riken Research

簡化的果蠅生理時鐘機制 /來源:Riken Research

這些研究令到時間生物學 (chronobiology) 這門新學問大鳴大效,到了今時今日,科學家已經發現了更多的基因及其機制去控制生理時鐘。這些基礎研究已經被應用到內分泌學、癌症科學、腦神經科學中;而生理時鐘的擾亂也會增加患上心血管疾病、神經退化疾病及癌症的風險。生理時鐘這個基礎研究得到諾貝爾生理學及醫學獎,充分地顯示了它在科學界的重要性。

史丹福剛聽到有朋友說 Facebook 有人留言指「買唔起樓的科目是垃圾科」,史丹福實在感到痛心,所以我打算借一小段去談談基礎科學的重要。記得小弟一位很尊敬的教授曾經說過:”No knowledge is useless.”  世界上並沒有無用的知識,只有認識得不夠深入,不知道怎樣去用的人。基礎科學往往需要很多年的發展才可以發展到應用的階段,但這並不等如它沒有用。相反,它是非常的重要,如果沒有基礎科學的研究,我們又怎能夠發展出今天的藥物、手機、電腦、電池及各式各樣的機器呢?大家怎能夠偽善地一邊享受著基礎科學為我們帶來的便利,一邊貶低基礎科學的價值呢?在香港,做基礎科學研究是很難的,很多科學家都是非常聰明的人,但卻得到遠低於他們應得的經濟得益。既然香港給不到他們豐厚的經濟得益,我們是不是應該至少給予他們一份應得的尊敬呢?

資料來源:
1. Rosato E. Tauber E, Kyriacou CP. Molecular genetics of the fruit-fly circadian clock. European Journal of Human Genetics. 2006;14:729-738.
2. Hardin, P. Molecular Genetic Analysis of Circadian Timekeeping in Drosophila. Advances in Genetics. 2011;74:141-173.

原文刊於作者博客

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