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[Bio x Phy] 從針孔透視基因

2016/6/27 — 13:15

John Goode / flickr

John Goode / flickr

科學迷人之處之一,係佢包羅萬有:從宏大嘅宇宙到最細嘅粒子都係佢嘅框架之下。近代人類研究唔同尺度嘅現象時,將科學粗略分為 physics、chemistry 同 biology。而隨著科技發展,呢三個領域有時候又會走返埋一齊,擦出火花。今日要講嘅,就係咁樣嘅一個故事。

而故事嘅主角叫做「基因」。佢真係好神奇:佢提供咗一切生物構造嘅藍圖,令細胞複製嘅過程近乎完美 copy-and-paste。從呢幅藍圖,研究人員可以追尋病毒嘅來源(例如 SARS)、追尋疾病嘅起因,進而幫我哋研發療程。另一方面,醫生亦可以檢測病人嘅基因,從而知道病人會唔會對特定藥物過敏

基因裡面嘅訊息,係由四個單元 A、T、C、G 拼砌而成。每個字母都係一種化學物嘅簡寫,而化學物喺空間上嘅排列就代表咗遺傳訊息。要利用基因做嘢,咁我哋就需要有效率嘅方法去讀取佢。問題嚟啦:即使係小如大腸桿菌,佢嘅基因序列都有四百六十萬個字母咁長。而傳統通用嘅做法,係先將基因打斷成好多份,用螢光染料分別做好標記,然後放入啲大部笨重嘅機器到分析。成個過程簡直費時費力!

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基因字母排列示意圖 / Wikimedia

基因字母排列示意圖 / Wikimedia

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點算好呢?而 physics 就提供咗可能嘅解決方案。呢個方案嘅靈感取自 Coulter 數細胞機器;經過九十年代到宜家二十幾年嘅研究,先開始實現到 [PhyT2015]。

個構思係咁:我哋將成串冇打斷嘅基因通過一個好細嘅窿;細窿本來有電流通過嘅,基因一入去即刻就會令電流降低。而 A、T、C、G 嘅大細都唔同,所以電流下降嘅程度都唔一樣!咁我哋就分辨到啲字母同埋佢哋嘅排列啦。咪住!咁一開始點解會有電流嘅?睇下幅實驗示意圖啦。個 set-up 一分為二,基因一開始喺左邊。兩邊嘅空間都裝滿液體電解質,而中間有個電絕緣膜,上面穿咗個細窿。電解質入面充滿離子(就好似平時飲開嗰啲咁);離子有電荷,所以電池產生嘅電壓(差)會推郁佢哋,令佢哋通過個細窿。

Source: Storm et al (2005) [2]

Source: Storm et al (2005) [2]

由於基因分子有好強嘅負電荷 (-2e / 0.34 nm),所以佢哋都會被電池嘅影響下穿過個窿。就因為係咁,穿過細窿嘅電流就會隨著時間變化啦。而如果想有可觀嘅電流變化,個窿嘅直徑就要同基因嘅差唔多 — 亦即係納米尺度 (0.000000001 米,比頭髮直徑細一萬倍)。成個構思因此就叫做 nanopore sequencing(納米孔測序法,筆者自譯)。

而納米孔點整,係呢到就唔詳細講啦。簡單而言,你可以用有機 [1] 或者人造無機 [2] 嘅材料都得;前者製造好簡單 — 例如可以用細菌大量生產 — 但就冇人造材料咁耐用 [4]。而同時候,物理學家亦係度探索基因進入納米孔嘅仔細機制 — 例如話,一串基因嘅頭、尾、中間首先進入納米孔嘅機率係咩呢? [3]?如果係中間最有可能嘅話,咁同時會有兩個基因字母係個納米孔入面,而我哋解讀電流數據時就要小心啦。

講左咁耐好似好學術咁,但其實附屬牛津大學嘅 Oxford Nanopore Technologies 已經係 2014 年將納米孔測序法做成商業產品啦。佢哋最細嘅產品,係一支手指咁大、用 USB 充電嘅 MinION。試想像一下:一支手指咁大、用 USB 充電嘅測序工具,對要做即時、實地實驗嘅人簡直係恩物(例如伊波拉爆發嘅時候,MinION 就大派用場)。

納米孔嘅介紹就係咁先,最後想再強調一點:physics、chemistry、biology 分成三科有佢嘅原因,但自然世界 doesn’t give a damn about what we think。現實係複雜嘅,而傑出嘅科學家就會知道係咩時候需要跨越學科界限去思考。納米孔測序法,就係呢個過程嘅結晶品。

 

參考資料:

[1] J. J. Kasianowicz, E. Brandin, D. Branton, and D. W. Deamer, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 13770 (1996).

[2] A. J. Storm, J. H. Chen, H. W. Zandbergen, and C. Dekker, Phys. Rev. E 71, 051903 (2005).

[3] M. Mihovilovic, N. Hagerty, and D. Stein, Phys. Rev. Lett. 110, 028102 (2013).

[4] M. Muthukumar, C. Plesa, and C. Dekker, Physics Today 68, 40 (2015).

原文刊於作者博客

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