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雪貂測試揭新流感藥比特敏福更有效 不易致抗藥性

2019/10/24 — 15:48

每年流感病毒都會感染數以千萬計的人,並引致上萬人死亡。尤其流感病毒演化迅速,如果只靠特敏福將無法應付未來的流感疫情。最新刊於《科學轉譯醫學》的報告則指一種新的藥物在雪貂測試中,比特敏福更有效地治癒流感感染,且不易製造抗藥性病毒株。

長久以來,醫學界對流感病毒不斷演化、洗牌感到沮喪。同時,新的流感藥物發展緩慢,而現有藥物往往不足以治療流感病情。例如,特敏福最多只能在感染早期較為有效,感染後期服用能否減少入院和死亡機率仍備受爭議。

而且,流感病毒已對特敏福和較舊的藥物如金剛胺 (amandatine) 產生抗藥性。美國食品及藥物監督管理局 (FDA) 去年才批准使用的流感藥物 baloxavir 亦已有抗藥性報告。

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美國佐治亞州立大學生物醫學科學研究所教授 Richard K. Plemper 領導的團隊調查 N-hydroxycytidine (NHC) ,以了解其對抑制流感病毒感染是否有效。學界一直都知道 NHC 可抑制廣泛如流感病毒的 RNA 病毒,而此前亦有研究顯示, NHC 可對付流感病毒,但在獼猴身上的實驗卻顯示身體未能有效吸收該成份。

研究人員稍為扭曲 NHC 結構,製造一種名為 EIDD-2801 的新化合物,該化合物可在體內重新轉化為 NHC 。然後,團隊於雪貂身上測試  EIDD-2801 的吸收情況;雪貂是現今最廣泛使用的流感動物模型。

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團隊發現,如果雪貂身體在感染流感後 12 小時服食 EIDD-2801 ,牠們就不會發病。那些在感染後 24 小時、並開始發燒時服食該化合物的雪貂所產生病毒量,少於接受特敏福或完全無治療的對照組,其退燒速度也較快。

無參與研究的猶他大學傳染病專家 Andrew Pavia 向《科學》表示,重要的是 EIDD-2891 能減輕雪貂的流感症狀,因為可讓學者更好地預測在人體的效用,研究是向人類開發新一代流感藥物的重要一步。

團隊亦分析了曝露於 NHC 的流感病毒基因,以了解 NHC 如何阻斷流感感染細胞。團隊發現,病毒在複製時會將藥物整合到其 RNA 中,而非只是將稱為胞嘧啶 (cytosine) 分子,從而令病毒突變,導致一連串的複製錯誤。

為了測試流感病毒是否容易對 EIDD-2801 產生抗藥性,團隊以亞致死劑量 (sublethal dose) 或逐步增加劑量方法培養病毒,這些方法通常都不會殺死病毒,但為病毒提供機會演化出抗藥性。即使基因排序結果清楚地表示流感病毒試圖抵抗藥物,但無產生有抗藥性的病毒株。

德國漢諾威獸醫大學病毒學家 Albert Osterhaus 則指,這不代表抗藥性不會出現。 Favipiravir 是一種於 2014 年在日本批准使用的流感藥物,最初是為了應付對所有其他藥物產生抗藥性的流感病毒。在測試中曾被指具有類似 EIDD-2801 的高抗藥性屏障,但最終亦有流感病毒株對其出現抗藥性。

團隊對動物進行的其他毒理測試暫時未出現任何危險訊號,相信 EIDD-2801 可在明年春季測進行第一次人體測試。Pavia 指,相信新藥最終可與其他藥物結合使用,以減低抗藥性病毒株的出現,類似策略已經用於 HIV 病毒和乙型肝炎的治療。

來源:
Science, New drug forces flu virus into ‘error catastrophe,’ overwhelming it with mutations, 23 October 2019

報告:
Toots, M., Yoon, J.J., Cox, R.M. & et al. (2019). Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia. Science Translational Medicine 23 Oct 2019: Vol. 11, Issue 515, eaax5866. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866

文/Alan Chiu 、審核/Edward Ho

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