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基因編輯非完美 或致不必要基因異變

2019/3/4 — 15:03

模擬圖片:double helix

模擬圖片:double helix

基因編輯技術日漸成熟,甚至開始可用於治療地中海貧血等遺傳疾病,或修改農作物或家畜基因等。然而,最新刊於《科學》的兩份研究顯示,其中一種鹼基編輯器有機會會引致多種無需要,或有害身體的「脫靶 (off-target) 」問題。

基因由脫氧核糖核酸 (DNA) 組成,並由雙螺旋形 (double helix) 的不同鹼基 (base) 組合而成,是各種蛋白質的設計藍圖,而這些蛋白質則是身體正常運作的關鍵。不過,部份病人可能身體基因有誤,令部份功能無法正常運作。因此,科學家就嘗試利用基因編輯技術,刪除或修改基因序列。

利用 CRISPR 技術,研究人員可停止特定基因的功能。首先他們可找出基因對應的核糖核酸 (RNA) ,並以之引導 Cas9 酵素移至細胞內的相應基因組。 Cas9 如同剪刀般將 DNA 內兩組??指定基因移除。細胞之後會修復被剪開的基因組,該特定基因因而會被停用。

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不僅是刪減,類似技術也可增加 DNA 序列。研究人員利用鹼基編輯器 (Base editors) ,讓 RNA 引導 Cas9 刪除特定 DNA 其中一組序列,並配合脫氨酶 (deaminase) ,轉換另一株 DNA 鹼基。不過,基因修改或編輯有機會出現脫靶現象,即是影響到一些無關基因。然而,科學家一直相信,由於使用鹼基編輯器控制度比起一般 CRISPR 技術較高,較少會出現脫靶問題。

不過,中國兩組分別研究稻米和小鼠胚胎的研究隊伍卻發現,事實並非如此。其中,在稻米研究中,中國科學院遺傳生物學家高彩霞的研究隊伍比較了以不同鹼基編輯器編輯或對照組的 77 棵植物 DNA,然後再測量背景、也就是一般基因的異變率。出乎意料之外,他們竟發現將胞嘧啶 (Cytosine) 轉作胸腺嘧啶 (Thymine) 的基因編輯器,竟發現一定數量的脫靶異變。不過,另一組由腺嘌呤 (adenine) 轉作鳥嘌呤 (guanine) 的基因編輯器則沒有此問題。

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另一支中國國家科學院及美國史丹福大學聯合研究隊伍的小鼠研究中也有類似發現。該團隊將基因編輯器注入早期胚胎兩個細胞的一個內,以比較這兩個細胞分裂出來的新細胞,研究人員發現胞嘧啶基因編輯器比起背景變異率多 20 倍,當中部份變異更在與癌症相關的基因組出現。

高彩霞接受《科學》訪問時坦言,她的團隊對稻米研究結果感到既驚訝又憂慮,但慶幸另一組隊伍也有相同發現。未有參與研究的首爾國立大學 CRISPR 研究人員金秀珍認為,今次兩份研究均十分有趣及重要,並指現時其中一個重要任務是了解基因編輯哪一個部份跟這些連帶異變有關,以及如何減少及避免脫靶問題,並相信將會有方法解決。

來源:
Science, CRISPR offshoot still makes mistakes editing DNA, raising concerns about its medical use, 28 February 2019

報告:

  1. Jin, S., Zong, Y., Gao, Q., Zhu, Z., Wang, Y., Qin, P., ... & Gao, C. (2019). Cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice. Science, Published Online. DOI: 10.1126/science.aaw7166
  2. Zuo, E., Sun, Y., Wei, W., Yuan, T., Ying W, Sun, H., ... & Yang, H. (2019). Cytosine base editor generates substantial off-target single-nucleotide variants in mouse embryos. Science, Published Online. DOI: 10.1126/science.aav9973

文/Edward Ho 、審核/Alan Chiu

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