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寒冷天氣與血液疾病

2018/1/31 — 13:51

《shining》劇照

《shining》劇照

近幾日冷風颼颼,寒風刺骨,急症室人頭湧湧。大家都知道寒冷天氣可以誘發不少呼吸疾病,如哮喘及慢性阻塞性肺病,甚至可以誘發冠心病。但大家又知不知道有幾個血液科的疾病原來也與寒冷天氣適適相關?

早在 1872 年,已經有人記載過一個很奇怪的疾病,患者只要接觸到寒冷的環境,例如四肢被浸在冰冷的凍水中,他就會有尿液變成血紅色的情況。

1879 年,其中一位血液學的先驅 Paul Erlich (關於 Paul Erlich 的故事,大家可以參考史丹福的舊文章《把血液放在顯微鏡下的前人們》)發現用線綁實病人的手指,再放在冰水裡,病人手指中的血液,裡面的血清會變血。當時 Paul Erlich 以為這是因為冰冷氣溫令血管釋出毒素,攻擊紅血球。

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兩位血清學的先驅 Julius Donath 與 Karl Landsteiner 於 1904 年以一個很有趣的測試檢驗出這個奇怪疾病的成因。其中 Karl Landsteiner 就是大名鼎鼎的「血型之父」,他發現了 ABO 血型系統,又對恆河猴因子 (Rhesus factor) 進行過研究,並發現了 Landsteiner-Wiener 血型系統。

Donath 與 Landsteiner 二人發現把患者的血清與正常人的 O 型紅血球及血清混合,然後放在體溫 37 度的溫度中培養並不會有任何反應,放在 0–4 度的冰冷溫度中培養也沒有反應。但奇怪的是,如果把血液混合物先放在 0–4 度,再放在 37 度體溫中,就會出現溶血 (haemolysis) 現象。當年的免疫學發展還未完善,但 Donath 與 Landsteiner 已經從這個化驗結果中推斷出患者血清中有一種物質,經歷了「先冷後暖」的變化後,就可以令紅血球破裂。

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經過數十年的免疫學發展,我們現在知道引起這怪病的是一種雙相 (biphasic) 抗體,它會在低溫中會附在紅血球上,然後在暖氣溫中會激發補體 (complement) 系統——另外一種血清中的免疫蛋白去功擊紅血球。抗體大多是一種攻擊血紅球 P 抗原 (P antigen) 的 IgG 抗體。當患者的紅血球流到溫度較低的四肢時,就會被雙相抗體附上,然後當它在流到溫度較暖的身體中央,就會被補體攻擊而破裂,釋出的紅血蛋白在尿液中排出,令尿液變紅。這個病在今天被毫不花巧,言簡意賅地稱為陣發性冷性血紅蛋白尿( paroxysmal cold haemoglobinuria,簡稱 PCH )。 

在過往,很多 PCH 都是與梅毒 (syphilis) 相關的,但由於抗生素的使用,梅毒個案在現在已經減少了很多。今天,大部分的 PCH 都出現在受病毒感染後的小童。現時我們在化驗室中仍然是靠 Donath 與 Landsteiner 當年發明的方法去診斷 PCH 的。 PCH 是一個自限的疾病,病人大多都只需接受輔助治療,做好保暖,就會在約一星期時間內自然康復。

至於另一種由冷型自身抗體 (cold autoantibodies) 引起的溶血疾病則麻煩得多了,它叫做冷凝集素病 (cold agglutinin disease) 。顧名思義,病人的紅血球在遇冷的時候就會如下圖般被凝集。

冷凝集素病病人的血液抹片

冷凝集素病病人的血液抹片

冷凝集素病與 PCH 一樣,都是一種冷型自身免疫溶血性貧血(cold autoimmune haemolytic anaemia)。但 PCH 由 IgG 抗體引起,冷凝集素病則由 IgM 抗體引起,它主要攻擊紅血球上的 I 或者 i 抗原。有別於 PCH ,冷凝集素病病人的紅血球並不是被補體所攻擊,而是在病人的肝臟中被網狀內皮系統 (reticuloendothelial system) 中的巨噬細胞 (macrophages) 吞噬。每當遇上寒冷天氣時,病人的紅血球就會容易受到攻擊,令貧血問題突然惡化。

冷凝集素病可不像 PCH 般容易治癒,它很多時候都是一個慢性疾病,而且傳統的類固醇藥物與脾臟切除手術 (splenectomy) 效果都不好。幸好近來出現了一些新的單株抗體 (monoclonal antibodies) 藥物,而其中 rituximab 可以抑制病人的免疫系統中的B淋巴細胞,它對冷凝集素病的效果似乎不錯。但當然,除了藥物治療之外,病人還是必須要記得做好保暖!

最後介紹的一種寒冷相關血液疾病雖然不會攻擊紅血球,但它對身體做成的破壞卻比之前介紹的疾病有過之而無不及,可以做成手腳潰瘍、關節痛、周邊神經病變 (peripheral neuropathy) 、腎功能衰退。患者可能會有惡名昭彰的雷諾氏現象 (Raynaud‘s phenomenon) ,即手指腳指遇冷時供血受阻,會先變白,再變紫,最後變紅,嚴重的話可能會壞死。這個疾病就是冷凝球蛋白血症 (cryoglobinaemia) 。

受雷諾氏現象影響的病人 /MedicineNet

受雷諾氏現象影響的病人 /MedicineNet

冷凝球蛋白血症最先於 1933 年在一位多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 的病人中發現。當時的醫學界早已知道多發性骨髓瘤病人會製造大量蛋白,但這位病人很特別,他的血液放在低溫一段時間之後,血液中的蛋白竟然會凝結起來!之後醫學界就把這些蛋白稱為冷凝球蛋白 (cryoglobin) 。

大家可以看看下圖,左圖中的試管中可以看到在低溫下凝結的冷凝球蛋白,而右圖中的蛋白則在加熱後重新分解。

試管中的冷凝球蛋白 / Krishnaram A, Geetha T, Pratheepa, Saigal A. Primary cryoglobulinemia with cutaneous features. Indian Journal of Dermatology, Venereology, and Leprology, 2013: 79; 427.)

試管中的冷凝球蛋白 / Krishnaram A, Geetha T, Pratheepa, Saigal A. Primary cryoglobulinemia with cutaneous features. Indian Journal of Dermatology, Venereology, and Leprology, 2013: 79; 427.)

下圖是一張顯微鏡下的周邊血液抹片,背景中灰灰藍藍的一團團雲霧似的物質,就是冷凝球蛋白了。

顯微鏡下的冷凝球蛋白

顯微鏡下的冷凝球蛋白

這些冷凝球蛋白本身不會直接攻擊身體,但它可以阻塞血管,影響組織供血,而更重要的是,它會做成免疫複合體 (immune complex) 甚至激活補體系統,引起血管炎 (vasculitis) ,結果做成之前提及過的症狀。

冷凝球蛋白分三類,第一型大多由淋巴癌或多發性骨髓瘤等血液科癌症引起,而第二及三型則大多由慢性發炎情況引起,如丙型肝炎 (hepatitis C) 及自身免疫結締組織疾病 (connective tissue disease) 。

由於這個疾病很罕見,所以醫學界對它的治療研究也不多。一般的處理方法都是以非類固醇類消炎藥 (non steroidal anti-inflammatory drugs) 舒緩症狀,嚴重時就會視乎情況,使用類固醇、 rituximab ,或其他免疫力抑制藥物醫治。如果疾病情況輕微,那麼病人最重要的還是在天冷時做好保暖。

未來一星期天氣都會持續寒冷,就算大家身體一向健康,都要記得穿著足夠的禦寒衣物,小心身體啊!

資料來源:

  1. Slemp SN, Davisson SM, Slayten J, Cipkala DA, Waxman DA. Two Case Studies and A Review of Paroxysmal Cold Hemoglobinuria. Laboratory Medicine. 2014: 45; 253-258.
  2. Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. British Journal of Haematology. 2011: 153; 309-317.
  3. Muchtar E, Magen H, Gertz MA. How I treat cryoglobulinemia. Blood. 2016: 129; 289-298.

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