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尋覓尼安德塔人的失落基因體

2015/7/9 — 9:00

電影《侏羅紀世界 (Jurassic World) 》意外超級爆紅,儘管論創意、突破和科學內容,都不如1993年的《侏羅紀公園》。不過大家也開始關注一個問題,真的能取得恐龍的DNA嗎?

回答這個問題的最佳人選,就是古DNA研究的開山始祖,《尼安德塔人:尋找失落的基因組 (Neanderthal Man: In Search of Lost Genomes) 》的作者帕波 (Svante Pääbo) !

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從他的好書《尼安德塔人》中,根據帕波卅幾年的研究經驗,只能很抱歉地說,可能性近乎於零,因為以 DNA 在保存良好的狀況仍會受到的損傷來看,不太可能有上千萬年的DNA還保留下來,除非超低溫又防宇宙射線吧。

除了解答究竟會不會有恐龍的 DNA 保留下來,《尼安德塔人》最主要要介紹的,是我們人類遠古早已滅絕的近親,尼安德塔人基因體研究的整個心路歷程,算是本半自傳。這是一本很難得的好書,因為極為繁忙的科學大佬能寫書就不錯了,還能寫得深入淺出又是一絕,另一個賣點是,這本《尼安德塔人》也揭示了科學研究在實驗室裡外的明爭暗鬥的政治,以及開創一個新天地所需具備的毅力和勇氣!不僅關心人類演化的朋友,所有生命科學乃至有志從事科學研究的朋友,也都該讀。如果單純只是要看八卦,當然也可以。

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帕波是瑞典人,他在瑞典最頂尖的烏普莎拉大學讀醫學。他的家世原本可以很顯赫,因為他父親是 1982 年諾貝爾生理醫學獎得主的瑞典生化學家蘇恩·伯格斯特龍 (Sune Bergström, 1916-2004) ,獲獎理由是前列腺素的研究,還曾擔任諾爾貝基金會的主席。為何說「原本」呢,因為他是伯格斯特龍的私生子,他母親是愛沙尼亞裔化學家,他和父親非常不熟,是母親一手帶大的,可惜這點他只有在《尼安德塔人》後半輕輕帶過。

醫學系畢業後,他唸了博士班,主攻病毒免疫學。他在博士班主要研究工作之餘,僅為了滿足強烈的好奇心,他從13歲開始就對埃及木乃伊著迷,透過關係好不容 易弄到了一點樣本,他嘗試偷偷萃取埃及木乃伊的 DNA 來定序,沒想到還真弄出不錯的結果,這位卑微的博士生只好戰戰兢兢跟老闆報告,沒想到老闆非旦沒斥責 他,還推掉論文掛名的請求,讓他一人獨自在 1985 年發表了一篇《自然 (Nature) 》的論文!

那篇《自然》的論文不發表還好,一發表他反而面臨一個人生大抉擇。帕波在病毒蛋白的研究也非常傑出,他 1983 年在更頂尖的《細胞 (Cell) 》發表了第一作者的論文, 1987 年還發表了另一篇《細胞》的論文,還有許多其他優異的論文,這對博士生來說是極為難得的,但他還要繼續往病毒蛋白的研究走下去,還是去一個人開創新天地?他掙扎後,決定到美國加州大學柏克萊分校作博士後研究,研究古 DNA 。

帕波到了德國慕尼黑大學任教,他花了極大心力建立超級乾淨的實驗室以及非常嚴格的實驗流程。後來德國馬克思普朗克學會(類似中央研究院或中國科學院的學術 機構)決定成立演化人類學研究所,他就協助其成立並轉到該所擔任研究員。德國萊比錫的馬克思普朗克演化人類學研究所 (Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology) 成立迄今還不到廿年,可是成立沒多久就成為世界上研究人類演化的聖地之一,連我這個人類演化的門外漢都時常聽說他們的重大研究 成果。帕波在《尼安德塔人》中,闡述了他們建立世界頂尖研究機構的構想和理想,讓頂尖科學家聚在一起激發更多創意。

尼安德塔人的大腦容量不下於智人,而且明顯比我們壯碩,雖然可能不會說話,但會埋葬死者並且可能有原始的宗教。尼安德塔人可能60萬年前就生活在歐洲,當 時還要40萬年後才演化出智人,但他們卻在一萬三千年前就絕跡了。尼安德塔人是首次在德國尼安德河谷 (Neandertal) 發現的,對一位想要以古 DNA 來研究人類演化的演化遺傳學家,尼安德塔人是個聖杯!

有演化生物學家提出尼安德塔人可能和我們的智人祖先混血了,至少歐洲人可能帶有一部分尼安德塔人血統。這論點過去十幾年在學界吵翻天。曾經有一度,想要看到人類演化生物學家翻臉,就在飯局上提這話題吧!由於演化人類學及古生物學家對於現代人類起源以及與尼安德塔人的關係,一向頗多爭議,帕波的研究除了智力外,還需要極大的勇氣和毅力,因為尼安德塔人粒腺體 DNA 的定序結果剛出來,許多演化生物學家先選邊站,不太相信那些結果,認為污染的可能性太高。在這個課題上,他們要花比其他演化遺傳學的研究更多很多的力氣在排除污染的可能性,才能得到一些榮耀,可是倘若不小心錯了,科學界的對手會毫不留情地把他們批判到無顏見江東父老。

從卅幾年前研究埃及木乃伊開始,他不斷試驗萃取絕種物種DNA 的最新技術,努力排除古代 DNA 污染問題,建立可靠重建古 DNA 的黃金準則。帕波憑著極大的決心和毅力把他們的研究推到頂峰,建立出來的 SOP 要到雞蛋裡挑骨頭的地步,也拚出了極高的門檻,其他競爭者不易跨過,讓他們保有很強大的優勢,因為科學界的競爭,也是到了沒有永遠的朋友,也沒有永遠的敵人的地步!帕波在《尼安德塔人》中,把他們過去合作又競爭的複雜生態誠實地揭露。

在重建人類演化史的聖杯上,帕波的野心和信心也因一次又一次的攻池掠地而壯大,他嘗試過冰人還有長毛象的古 DNA 研究後,決定要定出共有卅億個核苷酸序列 的尼安德塔人全基因體。他的論文發表是傑出到變態的地步,他迄今已發表過280篇論文,21篇專書的篇章,獲獎無數又還有許多院士頭銜。他最大的挑戰,是要定序尼安德塔人的基因體,用當時最先進的技術。這可不是個簡單的工作,我現在參與一些基因體的定序和分析工作,還連現生動物的新鮮 DNA 而且基因體較小的情況下都要整合許多方面的資源,要定序古 DNA ,而且還是話題性超高的尼安德塔人DNA,從取得樣本的各種政治操作到整合各領域頂尖的專家,帕波優異的文筆讓我們見識到峰迴路轉的精彩故事。

我們差不多才在2001年完成人類基因體草稿,在 2004 年完成較完整的版本。當時政府和民間花費了上百億鎂,聘用了三千多名科學家,花了十年才完成這個壯舉。拜次世代定序技術的突破所賜,我們現在在幾年內,數十個人就能完成一個大計畫,有些小型基因體只有幾個月和幾個人也能勉強完成,經費也只是上百萬台幣。

帕波領導的尼安德塔人基因體定序,具有劃時代的意義,透過基因體的分析,打破許多人對遺傳學真能對人類學有所貢獻的疑慮,解開人類演化之謎。人類的演化並 非是一直線,中間出現過很多物種,有名的有尼安德塔人 (Neanderthals) 、丹尼索瓦人 (Denisovans) 、佛羅勒斯人 (Homo floresiensis) 等等,我們智人 (Homo sapiens) 的祖先,大概在廿萬年前在非洲演化出來,後來在約五六萬年前出走非洲全球趴趴走後,取代了各地的人種。

在他們的研究成果在 2010 年發表之前,我其實是對主張智人和尼安德塔人混過血的理論不屑的。沒想到,他們的基因體定序結果,卻非常令人震驚的是,他們發現代歐亞的智人體內都或多或少帶有一些尼安德塔人的基因。在他們反覆地驗證下,現在學界大致有了共識,相信歐亞現代人類族群有 2-4% 的 DNA 來自尼安德塔人。他們後來還趁勝追擊,定序了丹尼索瓦人的全基因體,發現大洋洲的美拉尼西亞人和澳洲土著有 6% 的 DNA 來自丹尼索瓦人。這些發現對人類演化研究投下一顆又一顆震撼彈,讓我們不得不重新描繪和思索人類演化的歷程。

基因體序列僅僅是個開始,基因體學的研究方興未艾,基因體裡大部分序列還是有字天書,我們也僅瞭解兩萬多個基因的一部分功能而已,更甭提每個基因還可能因 為選擇性剪接 (Alternative splicing) 而組合不同的內含子 (intron) 與外顯子 (exon) 而構成不同蛋白質異構體,人類平均一個基因能選擇性剪接成五個不同的蛋白質異構物。更複雜的是,許多非蛋白質編碼RNA能有複雜的基因調控功能,而 DNA 的化學修飾也能改變基因表現。總而言之,我們的基因體序列不僅是 ATGC 而已,裡頭有複雜的文字和文法,我們迄今只搞懂一部分而已。

從分子演化和演化遺傳學的角度來看,基因體序列給了我們更完整的歷史記錄,來探討人類族群的變異、遷徙和融合等等歷史,透過這本有字天書,我們能夠推測過 去發生的一些事件,例如人類族群數量的變動,從哪些地方遷徙至何處,有沒有跨物種或族群的融合等等,這對建構我們這支改變地球最多的多細胞生物而言,是寶 貴的資訊。因為帕波工作的激勵,最近有許多馴養動物如雞、羊、狗等等的古 DNA 研究出爐,讓我們也同時能瞭解這些我們馴化的動物之改變,也進一步瞭解牠們 怎麼改變我們的文明和歷史。

無論你對尼安德塔人本身感不感興趣,帕波的《尼安德塔人》都不容錯過,因為這本好書不僅給你科學知識,還揭示了科學研究的運作過程,而且是以一種有趣、好看的方式呈現,是不可多得的優異科普著作!

原刊於作者博客

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