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肝臟是怎樣再生的?

2017/4/24 — 10:27

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近來捐肝的新聞成了報紙的頭條,大家似乎開始留意到原來肝原來有很神奇的再生功能。已經有不少朋友問過小弟肝臟是怎樣再生的。小弟不如藉此機會跟大家簡單介紹一下肝臟的再生機制。

究竟肝臟的再生能力有多強?科學家曾經以老鼠做過實驗,發現即使切除了老鼠 70% 的肝臟,剩餘的肝臟也會在5至7天內生長至原有肝臟的大小。人類的肝臟也有類似的強大再生能力。參考下面的電腦掃瞄圖片,上面是病人原有的肝臟,白色線圈著的是打算切除的右肝;下圖是切除右肝後一星期的情況,白色線圈著的是剩下的左肝,我們可以看到左肝已經生長至接近原本的肝臟的大小。

Adapted from The liver: biology and pathobiology, by I.M. Arias, 2009. Oxford: John Wiley & Sons.

Adapted from The liver: biology and pathobiology, by I.M. Arias, 2009. Oxford: John Wiley & Sons.

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那究竟是甚麼令到肝臟有如此驚人的再生能力呢?在討論這個問題前,讓我們先簡單地談談正常細胞的複製周期,我們稱之為「細胞周期」(Cell cycle)。細胞周期大致上可以分為 G1 (Gap 1) 期、S (Synthesis) 期、G2 (Gap 2) 期及 M (Mitosis) 期。顧名思義, G1 期及 G2 期是一個 gap ,是一個間隔,分開了 S 期及 M 期,但基本上沒有甚麼重要的大事在這兩個間隔期中發生。 S 期及 M 期則是細胞周期的主角,分別代表著兩件細胞大事, S 期是 DNA 複製的時期, M 期則是細胞進行有絲分裂 (Mitosis)的時期,細胞一分為二,複製成兩份。整個細胞周期由一系列稱為週期素 (Cyclins) 及週期素激酶 (Cyclin-dependent kinase, CDK) 的化學物所調控。但其實身體中的大部份細胞都並不處於這個複製的周期當中,而是處於一個靜止的狀態,我們稱這個時期為 G0 期。

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Adapted from Human biology, by S. S. Mader, & M. Windelspecht, 2018, New York, NY: McGraw-Hill Education.

Adapted from Human biology, by S. S. Mader, & M. Windelspecht, 2018, New York, NY: McGraw-Hill Education.

根據再生的能力,身體的細胞可被分為三大類。第一類是不穩定細胞 (Labile cells) ,它們不斷地複製,以代替衰亡或破壞的細胞,如表皮細胞、呼吸道和消化道粘膜細胞,骨髓造血細胞等。第二類是永久性細胞 (Permanent cells) ,它們不能分裂增生,一旦遭受破壞就不能再生,它們包括了神經細胞及心肌細胞。最後一類是穩定細胞(Stable cells) ,它們在絕大部分的情況下都處於 G期,但當它們受到組織損傷的刺激時,就會從 G0 期進入 G1 期,然後開始整個細胞周期去複製自己。我們今次的主角,肝臟中的細胞就是屬於這種穩定細胞。

肝臟的細胞分幾種,分別是負責大部分肝臟功能的肝細胞 (Hepatocytes) 、負責免疫及進行呑噬的庫弗氏細胞 (Kupffer cells) 、負責儲存維他命A在肝臟受損時引起纖維化的星狀細胞 (Hepatic stellate cells) 及包圍著膽管的膽管上皮細胞 (Biliary epithelial cells) 等。

進行了部分肝臟切除手術後,剩餘的肝臟細胞首先要進行一個稱為「啟動」 (Priming) 的步驟,令細胞由 G0 期進入 G1 期,「從沉睡中甦醒」。啟動的主要促進者是由庫弗氏細胞所分泌的細胞激素 (Cytokines)(細胞激素泛指免疫細胞分泌的激素),其中最主要的兩種是 TNF-α 及 IL-6。

在進行了部分肝臟切除手術後,庫弗氏細胞會受到腸藏細菌的細胞壁成份脂多糖 (Lipopolysaccharide,LPS) 及免疫蛋白補體 C5a 所刺激,啟動 NF-κB 及 MyD88 路徑,並釋放出 TNF-α 及 IL-6 兩種主要的細胞激素。這兩種細胞激素會粘在肝細胞表面的受體,激活 STAT3 路徑,從而增加細胞的存活及增生。

經過「啟動」後,肝臟的細胞進入 G1 期,它們已經做好複製的準備,但它們仍需要一個動力--生長因子 (Growth factor) 去驅動它們在細胞周期中前進。其中最重要的一種生長因子是肝細胞生長因子 (Hepatocyte growth factor, HGF) ,它是由星狀細胞及另外一些非肝臟的細胞負責製造的。除了 HGF 外,EGF、FGF、IGF 等都是重要的生長因子。生長因子可以控制細胞製造出不同的週期素,從而調控細胞周期,刺激肝臟細胞複製。

除了生長因子外,一些內分泌賀爾蒙,如胰島素 (Insulin) 、甲狀腺素 (Thyroid hormone) 、去甲腎上腺素 (Norepinephrine) 等都可以幫助及刺激細胞複製。

Adapted from Liver regeneration: from myth to mechanism, by R. Taub, 2004, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 5(10), p. 836-847.

Adapted from Liver regeneration: from myth to mechanism, by R. Taub, 2004, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 5(10), p. 836-847.

透過這些細胞激素、生長因子及其他化學物質的精密調控,肝細胞會在部分肝臟切除手術後約 12 個小時後進入 S 期並開始複製 DNA ,並在複製 DNA 後約 6 至 8 個小時進行有絲分裂,把自己複製,一分為二。在肝臟再生的過程中,大部分的肝細胞都會複製一至兩次。其他如庫弗氏細胞、星狀細胞及膽管上皮細胞等的非肝細胞會比肝細胞滯後約 24 小時。當肝臟回復到原來的大小後,肝細胞就回重新進入 G期,不再複製。就是這樣,肝臟就可以再生成原本的大小。
Adapted from Robbins and Cotran pathologic basis of disease, by  V. Kumar,  A. K. Abbas, & J. C. Aster, 2015, Philadelphia: Elsevier-Saunders.

Adapted from Robbins and Cotran pathologic basis of disease, by V. Kumar, A. K. Abbas, & J. C. Aster, 2015, Philadelphia: Elsevier-Saunders.

史丹福的媽媽很聰明,舉一反三,在聽了我的解釋後,問了一條很有意思的問題:如果肝細胞的再生能力這麼強,為什麼肝衰竭的患者不能夠再生出正常的肝細胞,令肝功能回復?其實,肝細胞在受損後能否再生,是取決於細胞外基質 (Extracellular matrix) 是否完整。如果細胞外基質已受損並影響到肝組織的結構,那麼肝臟就會以結疤及纖維化 (Fibrosis) 的方或去修補損傷,疤組織只是一些網狀蛋白 (Reticulin) 及骨膠原 (Collagen) 蛋白,當然就沒有肝細胞原有的功能,肝自然就不能正常運作。所以這就解釋到一個有趣的現象:如果病人一次過接觸大量的肝臟毒素,就算超過一半的肝細胞死亡,肝細胞都可以再生,因為細胞外基質未受破壞;反之如果病人慢性地接觸小量毒素,令肝的細胞外基質都受到破壞,病人反而會出現肝臟纖維化,令細胞無法再生。

Adapted from Robbins and Cotran pathologic basis of disease, by  V. Kumar,  A. K. Abbas, & J. C. Aster, 2015, Philadelphia: Elsevier-Saunders.

Adapted from Robbins and Cotran pathologic basis of disease, by V. Kumar, A. K. Abbas, & J. C. Aster, 2015, Philadelphia: Elsevier-Saunders.

資料來源:

1.  Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2015). Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Philadelphia: Elsevier-Saunders.
2. Fausto, N. (2000). Liver regeneration. Journal of Hepatology, 32, 19-31. 
3. Böhm, F., Köhler, U. A., Speicher, T., & Werner, S. (2010). Regulation of liver regeneration by growth factors and cytokines. EMBO Molecular Medicine, 2(8), 294-305.

原文刊於作者博客。

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