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【諾貝爾獎闡釋】氧氣水平何以影響細胞生理機制

2019/10/8 — 13:26

氧氣是動物生存關鍵,因為動物體內的線粒體 (mitochondria) 會利用氧氣,幫助把食物轉化為能量。動物也演化出不同生理機制,以確保身體細胞組織有足夠氧氣供應量維持運作。其中,1938 年諾貝爾醫學獎得主 Corneill Heymans 就曾發現位於頸動脈的頸動脈體 (carotid body) 可測量體內血含氧量,並直接與腦部溝通以控制呼吸頻率。

除了頸動脈體的測量機制,早於二十世紀初,科學家已知身體紅血球生成素 (erthropoietin, EPO) 會增加紅血球生成作用 (erythoropoiesis) 。不過,紅血球生成作用實際上怎樣被氧氣水平影響,當時屬未知之數。

癌症研究專家 Gregg L. Semenza 對紅血球生成素基因 (EPO gene),以及它怎樣被氧氣水平影響特別感興趣。 Semenza 團隊利用基因改造小鼠,發現 EPO 基因附近一組獨特 DNA 片段 (segment) 可控制缺氧情況下的反應。另一得獎的英國分子生物學家 Peter John Ratcliffe 爵士一樣對 EPO 基因感到興趣,且與 Semenza 發現大部份細胞都有類似「監察氧氣」的機制,從而控制紅血球生成水平,而非只存在於製造 EPO 的腎臟細胞。

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了解到 EPO 在身體各細胞的作用後, Semenza 下一步想知道細胞甚麼機制與缺氧反應相關。利用實驗室肝臟細胞,他發現一種名為缺氧誘導因子 (hypoxia-inducible factor, HIF) 的蛋白質復合體。這種復合體會與 EPO 附近影響缺氧反應的 DNA 片段聯結 (binds) 。Semenza 其後發現, HIF 是由  HIF-1α 及 ARNT 兩組不同的 DNA 聯結蛋白所組成 。此發現令其他研究隊伍觀察到,當氧氣水平充足時,細胞的 HIF-1α 會偏低,但當氧氣水平較低時,HIF-1α 水平則會上升。其他研究隊伍也發現, HIF-1α 平時會被泛體 (ubiquitin) 「標籤」,接著被蛋白酶體 (proteasome) 降解。唯獨是在缺氧環境下, HIF-1α 則會被保護,不被蛋白酶體降解。

可是,當時研究人員仍未確認到泛體透過甚麼方法連接到 HIF-1α ,導致它們 HIF-1α 被降解。 專門研究遺傳疾病希佩爾—林道綜合症 (von Hippel–Lindau disease, VHL disease) 的 William Kaelin, Jr. 就找到一些新線索。希佩爾—林道綜合症是較罕見的遺傳病,會令擁有 VHL 基因異變的病人大幅增加部份癌症風險。Kaelin 發現這種 VHL 基因可製作一種避免癌症發作蛋白質。另外,一些缺乏有效 VHL 基因的癌細胞,會有異常高的缺氧調控基因水平。不過,當細胞置入 VHL 基因後,缺氧調控基因就會回復正常。此發現令科學家懷疑 VHL 基因與控制缺氧反應有關,而 Ratcliffe 的研究隊伍之後更發現, VHL 蛋白可直接與 HIF-1α 互動,令正常氧氣水平下的 HIF-1α 降解。

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研究雖顯示了 VHL 與 HIF-1α 相關,但仍還能解答到氧氣控制到這兩種蛋白質的成因。 Kaelin 及 Ratcliffe 等人就推測 HIF-1α 蛋白質已知與 VHL–相關降解作用相關的一部份,可能與檢測氧氣水平有關。無獨有偶,  Kaelin 和 Ratcliffe 兩人的研究隊伍分別在 2001 年同時間發表報告。兩份報告均指出,正常氧氣水平下,羥基 (hydroxyl groups, –OH) 會被加入到 HIF-1α 蛋白兩個位置內,改變其化學結構。這個由脯胺酸羥化酶 (prolyl-hydroxlase) 導致的「簡單」改變,可令 VHL 辨識到  HIF-1α ,並與其聯結和降解,並解釋到氧氣水平改變與脯胺酸羥化酶關係,以及控制 HIF-1α 降解的機制。

經過多年研究,三位諾貝爾得獎者終成功找出氧氣水平影響不同生理作用的機制,與它們怎樣確保細胞透過調節其新陳代謝作用、血管製造和紅血球生成等方法,適應低氧水平。此發現亦令其他研究人員可了解到氧氣水平怎樣影響免疫系統運作和胚胎發展。更重要是,研究可幫助找出一些與腎臟疾病和癌症等缺氧機制相關疾病的新治療方法。 

來源:
Nobel Prize, Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, 7 October 2019

文/Edward Ho、審核/Alan Chiu

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